bernard_michelMICHEL Bernard François

Neurologue des Hôpitaux de MARSEILLE (Praticien Hospitalier).

Habilitation à Diriger des Recherches (HDR) en Neurologie.

Chef du Service de Neurologie Comportementale (SNC),
Hôpital Sainte
Marguerite 13009 MARSEILLE.

Président du Groupe de Recherche sur la Maladie d’ALZHEIMER (GRAL).

Tel : 04 91 75 65 78 – 04 91 74 46 75 – 06 76 16 76 85

Email : bmichel@ap-hm.fr




Thèmes de recherche

Les thèmes de recherche du SNC sont centrés sur la plainte cognitive et le concept de « Subjective Cognitive Impairment » (SCI). En effet 15 ans avant l’émergence clinique d’une affection dégénérative, comme la maladie d’ALZHEIMER (MA), le processus physiopathogénique peut avoir débuté (MA pré-symptomatique) et ne s’exprimer cliniquement que par un trouble de la métacognition, sans désordre cognitif objectif au bilan neuropsychologique. La transition de SCI en « Mild Cognitive Impairment » (MCI) va se faire en plusieurs années (MA prodromale), pour aboutir à une conversion en démence de type ALZHEIMER (DTA). La mise au point d’instrument pour mesurer la métacognition et le suivi de cohorte permettent de préciser les facteurs prédictifs de transition de SCI en MCI, puis de conversion de SCI en MA. Actuellement 50% des sujets suivis dans le SNC sont au stade de SCI ou de MCI et intégré dans un suivi de cohorte (figure 1). Les travaux de recherche actuels portent sur les corrélations entre l’approche neuropsychologique, évaluant en particulier les fonctions exécutives (dont la métacognition) et l’approche de neuro-imagerie en IRM de diffusion de tenseur (DTI) aux stades de SCI et de MCI et l’évolution de ces corrélations dans le temps.

DEVELOPPEMENT DES TRAVAUX DE RECHERCHE

ANNEE 2010

Programmes Hospitaliers de Recherche Clinique

Le SNC a participé à 3 PHRC nationaux, en collaboration avec les principales équipes Nationales travaillant dans le domaine des démences (tableau 1).

Etude génétique dans les Dégénérescences Lobaires Fronto-Temporales

Il s’agir d’une étude nationale (réseau INSERM) visant à rechercher les mutations du gène de la progranuline dans les DFT (tableau 2).

TITRE DU PROGRAMMEre

Organisme

Nature

ETNA (stimulation cognitive dans la maladie d’Alzheimer)

CMRR BORDEAUX

PHRC National

Caractérisation clinique, moléculaire par Neuro-imagerie et histoire naturelle des Démences Fronto-Temporales

DRC PARIS

PHRC National

Etude multi-centrique de l’efficacité de la MEMANTINE dans le traitement de la Démence Fronto-Temporale

DRC NANTES

PHRC Régional

AID-MA

DRC PARIS

PHRC National

Tableau 1 : Liste des PHRC du SNC en 2010


PROTOCOLE

INDICATION

RESEAU

PATIENTS

SALPETRIERE

DFT

INSERM

6


Tableau 2 : Etude génétique réalisée dans le SNC en 2010.

Essais thérapeutiques dans la maladie d’ALZHEIMER

Le SNC a participé à 4 essais thérapeutiques dans la MA. Il s’agit d’essais de phase III, concernant de nouvelles molécules testées, soit dans la MA, soit dans le MCI (tableau 3).


LABORATOIRE

INDICATION

PROTOCOLE

PATIENTS

GSK

MA

AVA

6

ESAI

MCI

HIPPOCAMPE

5

WEYTH

MA

VACCIN

4

WYETH

MA

IMMUNOTHERAPIE PASSIVE

4

TOTAL

19


Tableau 3 : Essais thérapeutiques réalisés dans le SNC en 2010.

ANNEE 2011

Programmes Hospitaliers de Recherche Clinique

Le SNC a participé à 4 PHRC nationaux et à un contrat INSERM, en collaboration avec les principales équipes Nationales travaillant dans le domaine des démences (tableau 4).

Réseau INSERM dans les Dégénérescences Lobaires Fronto-Temporales

Il s’agir d’une étude nationale (réseau INSERM) visant à rechercher les mutations du gène de la progranuline dans les Dégénérescences Lobaires Fronto-Temporales (DLFT) (tableau 5).

Essais thérapeutiques dans la maladie d’ALZHEIMER

Le SNC a participé à 4 essais thérapeutiques dans la Maladie d’ALZHEIMER (MA). Il s’agit d’essais de phase III, concernant de nouvelles molécules testées, soit dans la MA, soit dans le MCI (tableau 6).

Titre DU PROGRAMME

Organisme

Nature

ETNA (stimulation cognitive dans la maladie d’Alzheimer)

CMRR BORDEAUX

PHRC National

Caractérisation clinique, moléculaire par Neuro-imagerie et histoire naturelle des Démences Fronto-Temporales

DRC PARIS

PHRC National

Etude multi-centrique de l’efficacité de la MEMANTINE dans le traitement de la Démence Fronto-Temporale

DRC NANTES

PHRC National

AID-MA

DRC PARIS

PHRC National

Tableau 4 : liste des contrats de recherche du SNC en 2011.

PROTOCOLE

TYPE D’ETUDE

INTITULE

PATIENTS

SALPETRIERE

INSERM / PHRC

Identification des gènes responsables de démence lobaire fronto-temporale par séquençage de l’exon et caractérisation des phénotypes associés

7

SALPETRIERE

INSERM / PHRC

Dosage progranuline

21

Tableau 5 : Etudes génétiques réalisées en 2011 dans le SNC.


LABORATOIRE

INDICATION

PROTOCOLE

PATIENTS

GSK

MA

AVA

6

ESAI

MCI

HIPPOCAMPE

5

WEYTH

MA

VACCIN

4

WYETH

MA

IMMUNOTHERAPIE PASSIVE

4


Tableau 6 : essais thérapeutiques réalisés dans le SNC en 2011.

ANNEE 2012

Programmes hospitaliers de Recherche Clinique

Le SNC a participé à 2 PHRC nationaux, en collaboration avec les principales équipes Nationales travaillant dans le domaine des démences (tableau 7).

TITRE DE L’ETUDE

ORGANISME

NATURE

PATIENTS

ETNA (stimulation cognitive dans la MA

CMRR BORDEAUX

PHRC National

8

Caractérisation clinique, moléculaire par Neuro-imagerie et histoire naturelle des DFT

DRC PARIS

PHRC National

7

Tableau 7 : Liste des PHRC du SNC en 2012.

Recherche de marqueurs biologiques dans la maladie d’ALZHEIMER

Il s’agit d’une étude nationale (réseau INSERM) visant à rechercher les mutations du gène de la progranuline dans les DLFT (tableau 8) et d’une étude en collaboration avec l’UMR 906 visant à étudier le gène CTGF dans la MA.

PROTOCOLE

INDICATION

RESEAU

PATIENTS

MUTATION GENETIQUE

DLFT

INSERM UMR 7225

7

OSAGE DE PROGRANULINE

DLFT

INSERM UMR 7225

22

ETUDE DU GENE CTGF

MA / MCI

INSERM URM 906

425 MCI / 550 MA

Tableau 8 : Etudes génétiques réalisées dans le SNC en 2012.

essais thérapeutiques dans la maladie d’ALZHEIMER

Le SNC a participé à 2 essais thérapeutiques dans la MA. Il s’agit d’essais de phase III, concernant de nouvelles molécules testées dans la MA (Tableau 9).


LABORATOIRE

INDICATION

PROTOCOLE EXPERIMENTAL

PATIENTS

WEYTH

MA

VACCIN

4

WYETH

MA

IMMUNOTHERAPIE PASSIVE

4


Tableau 9 : essais thérapeutiques réalisés dans par le SNC en 2012.

Recherche en développement

La thématique est centrée sur la caractérisation de l’altération cognitive et des mécanismes qui la sous-tendent, au cours du vieillissement des pathologies qui lui sont liées, comme la MA. Le suivi d’une cohorte de sujets contrôle normaux (CN), de patients présentant une plainte cognitive isolée (SCI), puis opérant une translation en MCI, particulièrement dans la forme de MCI Amnésique (MCI-A), et enfin susceptibles de développer à terme une MA, permet d’étudier la genèse de l’altération cognitive dans la maladie.

ANNEE 2013

 

Programmes hospitaliers de Recherche Clinique

Le SNC a participé à 2 PHRC nationaux, en collaboration avec les principales équipes Nationales travaillant dans le domaine des démences (tableau 10).

Recherche de marqueurs biologiques dans la maladie d’ALZHEIMER

Il s’agit d’une étude nationale (réseau INSERM) visant à rechercher les mutations du gène de la progranuline dans les DLFT (tableau 11) et d’une étude en collaboration avec l’UMR 906 visant à étudier le gène CTGF dans la maladie d’ALZHEIMER.

Titre DE L’ETUDE

Organisme

Nature

PATIENTS

ETNA (stimulation cognitive dans la maladie d’Alzheimer)

CMRR BORDEAUX

PHRC National

8

Caractérisation clinique, moléculaire par Neuro-imagerie et histoire naturelle des Démences Fronto-Temporales

DRC PARIS

PHRC National

7

Tableau 10 : Liste des PHRC du SNC en 2013.


PROTOCOLE

INDICATION

RESEAU

PATIENTS

MUTATION GENETIQUE

DLFT

INSERM UMR 7225

7

DOSAGE DE PROGRANULINE

DLFT

INSERM UMR 7225

22

ETUDE DU GENE CTGF

MA / MCI

INSERM URM 906

425 MCI / 550 MA


Tableau 11 : Etudes génétiques réalisées dans l’UNC en 2013.

 

Essais thérapeutiques dans la maladie d’ALZHEIMER

Le SNC a participé à 2 essais thérapeutiques dans la MA. Il s’agit d’essais de phase III, concernant de nouvelles molécules testées dans la MA (tableau 12).


LABORATOIRE

INDICATION

PROTOCOLE

PATIENTS

WEYTH

MA

VACCIN

4

WYETH

MA

IMMUNOTHERAPIE PASSIVE

4

TOTAL

8


Tableau 12 : Essais thérapeutiques réalisés dans le SNC en 2013.

Recherche en développement

La thématique est centrée sur la caractérisation de l’altération cognitive et des mécanismes qui la sous-tendent, au cours du vieillissement des pathologies qui lui sont liées, comme la MA. Le suivi d’une cohorte de sujets contrôle normaux (CNI), de patients présentant une plainte cognitive isolée (SCI), puis se convertissant en MCI, particulièrement dans la forme de MCI Amnésique (MCI-A), et enfin susceptibles de développer à terme une MA, permet d’étudier la genèse de l’altération cognitive.

ANNEE 2014

Structures impliquées dans la Recherche

Pour son activité de Recherche le SNC collabore avec l’U710 de l’université de MONTPELLIER II et le centre de recherche sur la maladie d’ALZHEIMER de la MAYO-CLINIC à ROCHESTER aux Etats Unis. Les collaborateurs du SNC qui participant à la recherche clinique sont représentée dans le tableau 13.

NOM

Prénom

FONCTION

RATTACHEMENT

MICHEL

Bernard François

Praticien Hospitalier Neurologue (HDR) Responsable SNC

Service de Neurologie Comportementale

UMR CNRS 7260 Corps et cognition LNIA de l’Université de PROVENCE

SAMBUCHI

Nathalie

Neuropsychologue

Service de Neurologie Comportementale

UMR CNRS 7260 Corps et cognition LNIA de l’Université de PROVENCE

MURACCIOLI

Isabelle

ARC

Service de Neurologie Comportementale

VERDIER

Jean-Michel

Biochimiste

Directeur Laboratoire Mixte II

INSERM U710-Université de MONTPELLIER II-EPHE

GEDA

Yonas

Neurologue

Centre de Recherche sur la maladie d’ALZHEIMER MAYO Clinic ROCHESTER (MINNESOTA) USA

Tableau 13 : Personnes impliquées dans la Recherche.

Réseau INSERM

Il s’agir d’une étude nationale visant à rechercher les mutations du gène de la progranuline dans les DLFT (tableau 14).


PROTOCOLE

TYPE

INTITULE DE L’ETUDE

PATIENTS

SALPETRIERE

INSERM / PHRC

Identification des gènes responsables de démence lobaire fronto-temporale par séquençage de l’exon et caractérisation des phénotypes associés

7

SALPETRIERE

INSERM / PHRC

Dosage progranuline

21


Tableau 14 : Etudes génétiques réalisées en 2014.

Recherche de marqueurs biologiques dans la maladie d’ALZHEIMER

Il s’agit d’une étude nationale (réseau INSERM) visant à rechercher les mutations du gène de la progranuline dans les DLFT (tableau 15), d’une étude en collaboration avec l’UMR 906, visant à étudier le gène CTGF dans la MA et d’une recherche de marqueurs biologiques, dans l’étude ACLARUS (société EXHONIT) et sur les lymphocytes sanguins dans les états pré-ALZHEIMER (société ICDD).


PROTOCOLE

INDICATION

RESEAU

PATIENTS

DOSAGE DE PROGRANULINE

DLFT

INSERM UMR 7225

5

ETUDE DU GENE CTGF

MA / MCI

INSERM URM 906

425 MCI / 550 MA

ETUDE ACLARUS

MA

EXHONIT

11

ETUDE ICDD

MA / MCI / SCI

ICDD

53


Tableau 15 : Etudes génétiques réalisées par le SNC en 2014.

Suivi de cohorte dans les stades précoces de la Maladie d’ALZHEIMER


 

CNI

SCI

MCI-A

MA-L

TOTAL

Nombre

35

79

70

34

228

Age

65,17 (8,73)

68,70 (11,11)

71,01 (9,06)

73,23 (10,35)

69,56 (10,15)

MMS

28,48 (1,50)

27,81 (1,70)

26,00 (2,65)

23,62 (2,66)

26,50 (2,76)

ADAS-Cog

4,39 (2,10)

5,72 (2,27)

8,53 (2,21)

15,19 (3,78)

8,24 (4,33)

SCD

30,06 (11,55)

66,36 (17,86)

60,37 (24,42)

58,62 (24,27)

56,63 (24,32)

MFQ GLOBAL

278,88 (42,26)

223,23 (39,19)

234,76 (41,02)

234,61 (44,86)

240,03 (46,04)

GDS

6,17 (4,64)

10,91 (5,71)

10,67 (6,55)

10,35 (6,26)

10,03 (6,37)

12 MOTS

8,58 (1,65)

7,42 (1,76)

5,84 (1,33)

5,07 (1,96)

6,58 (2,00)

RL/RI16

RT

47,17 (0,92)

46,75 (1,12)

35,06 (11,15)

24,91 (13,55)

38,95 (12,02)

RL

33,54 (5,76)

29,12 (5,33)

16,84 (8,46)

9,97 (7,77)

22,13 (10,89)

RD

16,37 (1,80)

15,57 (1,30)

11,94 (4,48)

7,35 (5,45)

13,02 (4,98)

RAVLT

RT

48,85 (12,93)

43,06 (10,44)

32,15 (10,56)

22,21 (7,19)

36,83 (13,91)

RD

10,91 (4,37)

8,73 (3,79)

4,75 (3,80)

1,29 (1,68)

6,35 (4,84)

Empan

D

5,94 (1,47)

6,24 (1,55)

5,83 (1,96)

5,71 (2,01)

5,93 (1,74)

I

5,23 (1,26)

4,83 (1,62)

4,64 (1,73)

3,97 (1,19)

4,61 (1,62)

TMT

A

48,00 (21,95)

48,48 (19,83)

55,74 (23,09)

76,62 (33,83)

55,21 (26,25)

B

121,77 (62,89)

143,79 (90,84)

186,88 (87,85)

232,18 (102,63)

174,48 (96,93)

BNT

55,46 (3,38)

52,89 (5,82)

49,21 (6,42)

43,85 (8,86)

50,02 (7,25)

ISAACS

41,83 (9,23)

39,58 (9,20)

36,81 (9,18)

28,79 (7,64)

37,39 (9,91)

NOMBRE

8

30

17

5

60

récit

24,75 (5,77)

21,24 (6,25)

13,93 (7,10)

13,40 (6,30)

19,12 (7,49)

code

10,75 (2,05)

9,51 (2,51)

8,26 (1,48)

6,80 (1,64)

9,10 (2,35)

REY c

33,37 (3,20)

34,33 (2,33)

33,00 (4,17)

30,20 (5,49)

33,49 (3,45)

RD

17,12 (5,84)

19,11 (6,01)

14,93 (10,75)

10,40 (4,15)

16,97 (7,78)

WSCT CAT

6,00 (0,00)

5,93 (0,37)

5,52 (0,80)

5,60 (0,54)

5,79 (0,55)

PSV

13,00 (7,30)

8,82 (5,83)

20,05 (12,44)

17 (14,86)

13,32 (10,27)


Tableau 16 : caractéristiques cliniques et neuropsychologiques à J0 de la population de l’étude.

La thématique est centrée sur la caractérisation de l’altération cognitive et des mécanismes qui la sous-tendent, au cours du vieillissement des pathologies qui lui sont liées, comme la MA. Le suivi d’une cohorte de sujets contrôle normaux (CNI), de patients présentant une plainte cognitive isolée (SCI), puis se convertissant en MCI, particulièrement dans la forme de MCI Amnésique (MCI-A), et enfin susceptibles de développer à terme une MA, permet d’étudier la genèse de l’altération cognitive dans la maladie (tableau 5). Ce travail a abouti à la réalisation d’une thèse en Neurosciences (Tableau 16).

Essais thérapeutiques dans la maladie d’ALZHEIMER

Le SNC a participé à 2 essais thérapeutiques dans la maladie d’ALZHEIMER. Il s’agit d’essais de phase III, concernant de nouvelles molécules testées dans la MA (tableau 17).


LABORATOIRE

INDICATION

PROTOCOLE

PATIENTS

WEYTH

MA

VACCIN

1

WYETH

MA

IMMUNOTHERAPIE PASSIVE

2

TOTAL

3


Tableau 17 : Essais thérapeutiques réalisés par le SNC en 2014.

ANNEE 2015

Suivi de cohorte

Le suivi de cohorte a débuté en 1998 dans le SNC (Figure 2).


 cohorte2-b_michel

Figure 2 : cohorte ayant débuté en 1998.

Il s’agit d’une cohorte de 880 sujets, suivis grâce au logiciel EPIDATA, comprenant des sujets contrôle normaux (CNI), des patients présentant une plainte cognitive isolée (SCI), puis se convertissant en MCI, particulièrement dans la forme de MCI Amnésique (MCI-A), et enfin susceptibles de développer à terme une MA, permet d’étudier la genèse de l’altération cognitive dans la maladie.

Recherche de marqueurs sanguins de la maladie d’ALZHEIMER

Il s’agit de la recherche de marqueurs biologiques, sur les lymphocytes sanguins dans les états pré-MA, en collaboration avec la société ICDD (Tableau 18).


VISITES

TOTAL

SCI

MCI

MA

V 0

3

0

3

0

V 1

21

12

9

0

V 2

28

10

6

12

V 3

25

10

9

6

TOTAL

49

32

27

18


Tableau 18 : patients de l’étude ICDD vus en 2015.

PUBLICATIONS SCIENTIFIQUES

VALORISATION

Organisation du congrès scientifique annuel

Le GRAL organise un congrès annuel depuis 1986. CE congrès a une audience internationale et se fait en collaboration avec le centre de recherche sur la maladie d’ALZHEIMER de la MAYO clinique (ROCHESTER USA). Le thème du XXVIIIème congrès du GRAL qui s’est tenu à la Faculté de Médecine de MARSEILLE, en 2015, était « Neurologie Comportementale de la Substance Blanche ». Il a réuni, sous la présidence de C-M. FILLEY, Directeur du Département de Neurosciences de l’Université du COLORADO, plus de 300 personnes (Neurologues, Neuropsychologues, Chercheurs en Neurosciences). Le livre des abstracts est résumé dans la figure 3.

Organisation de Formations Universitaires

1. Faculté de Médecine de MARSEILLE

Une Attestation d’études Universitaire (AEU) intitulée « Neurologie Comportementale des démences » est organisé depuis 2002 à la Faculté de Médecine de MARSEILLE. Elle est composée de 10 séances de 2 heures.

2. Faculté de Psychologie d’AIX-EN-PROVENCE

Un MASTER intitulé « perturbation des fonctions cognitives » a été créé il y a 7 ans, Il se déroule sur 7 séances d’un volume horaire total de 50 heures.

Création d’un site Internet

www.maladie-alzheimer-gral.com